热分析-DSC 医疗药品性质分析

药品，是我们经常接触的生活用品，举凡感冒、神经痛、伤口发炎及其他症状等，都是需要到医疗单位诊断或药局领药。药品主要用途在于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应症、用法、用量和注意事项的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗血液制品和诊断药品等。

然而与我们生活息息相关的医疗药品甚至保健药品，其药品研发与生产制造都必须监控其物化性质，如纯度、晶型、稳定性和安全性，确保药物具有预期药性。有机化合物中包括药品常常具有多种结构及晶格型态，这会深刻影响到整体药品的加工条件、稳定性、衰变性及生物传递能力。药品的组成中包含了多种活性组成以及相互作用而生成的产物，当然还有水分、药片涂层等，其组合是十分的复杂。而许多药物中都存在多晶体现象，根据加工条件的不同，药品可以存在2种以上的晶型。药物的多晶体现像是指同一药物具有多种晶型的现象。许多药物都具有多晶型现象，且在药物的制备，如喷雾干燥、微囊化、混合粉碎等过程中均可能发生晶型转变。


目前已知的是，组成医疗药品或保健食品的有机化合物具有不同结晶形式或不同的结晶度，由于精炼或碾磨，在开发新医药上其中也会受到晶型和结晶度的影响进而改变药用功效及配方稳定性，所以清楚地辨别这些差异性是非常重要。

热分析技术是研究物质在加热或冷却过程中产生某些物理变化和化学变化的技术，具有方法灵敏、快速、准确等优点，该技术的分析仪器也得到快速发展。热分析技术在药物分析领域早已广泛应用，如化学药品的鉴别、理化系数判定、药物纯度审核、稳定性考察以及近年来对医疗西药及中药活性成分的研究、中药材真伪品的鉴别、药物制剂质量分析等等。其中药品的多晶型和结晶度受到温度变化影响，在热分析技术中: DSC-示差扫描热分析法是将样品在程序控制温度下，测量到样品和参考物的功率差与温度的关系。 DSC对研究药品特性是不可或缺的分析方法。


然而晶型不同，药物的稳定性、溶解度、溶出度和生物利用度等方面有所不同。因此确定药物晶型，对药物制剂的开发和药效的发挥具有重要的作用。不同的晶型具有不同的熔点和熔化热，故可采用DSC研究晶型转变或判定其晶型为何种药品的热物理性质，在热力学上稳定性较差的晶型具有较低熔点。因此一个具有多种晶型的药物在熔融过程中可能存在多个熔点存在。其中要为复杂的是有些稳态晶型熔化后，可能会发生再结晶，然后在更高的温度下熔融。

以下可实际使用DSC分析技术检测Carbamazepine–卡马西平(抗癫痫药物)、ursodeoxycholic acid-熊去氧胆酸来确定晶体多态性和结晶度的差异。药品-卡马西平除了对水合物进行测定外，本身会发现具有不同的结晶形式（形式I和III）。而另一个药品-熊去氧胆酸混合物分别在三个不同碾磨条件下取得（无碾磨、碾磨5分钟、碾磨60分钟）
 

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测试样品： 1. 卡马西平 2. 熊去氧胆酸 测试条件： 1. 升温速率: 10℃/min 2. 样品重量: 约2mg 3. 氮气气体: 约50ml/min
多晶型测试: 从图三显示出在DSC结果中卡马西平的三个测试药品。三条DSC吸放热曲线中显示药品都在约190℃有尖锐吸热峰产生，从三条曲线比较中可看出此尖锐吸热峰是III晶体造成，故从图三DSC分析结果都有明显看到被熔化的III晶体。晶体I曲线显示在170℃和180℃之间出现吸热峰和一个放热峰，表示晶体形式-I结晶结构熔化，然后再结晶形成稳定的晶型III；而水合物药品在80℃左右所显示的吸热峰是结晶水脱附现象，此药品应是结晶水附着在II型晶体上，所以经过脱水后，III型晶体并没有在熔化之前出现峰值。
 
结晶: 图四显示出在DSC上三种不同碾磨条件下的药品-熊去氧胆酸分析曲线。三个分析曲线上都在约200℃产生尖锐吸热峰，这清楚呈现是熊去氧胆酸的主要熔点。未研磨的药品除了主吸热峰外并未出现其他现象，而研磨过后的药品却在约110℃左右出现放热峰，此表示研磨过程中有可能破坏了熊去氧胆酸的晶体结构，并将其改变为非结晶型态，故显示出升温结晶现象。将药品研磨时间越长会有较大的放热峰产生，表示较长的研磨时间可能会增加非结晶型态比例。

结论: DSC主要可被用于测量药品-卡马西平和熊去氧胆酸上，从结果上可实际观测具晶体多态性的卡马西平以及在高温下多晶体转变温度。药品的多晶体现象对药物性质，如生物可利用率、有效寿命等都有重要的影响。不同晶型的药品，其溶解和被吸收性能会有明显的差异。因此可以通过控制晶型及晶型占得比例来控制药物存放时间、有效作用时间及释放时间。而熊去氧胆酸的DSC分析结果证实，碾磨程度对结晶度的影响是取决于研磨时间长短所致，碾磨时间长则造成非晶体结构比例增加，产生升温结晶现象。除此两件药品外，更可对相关化学药品鉴别、药物纯度审核、稳定性、西药及中药活性成分研究、中药材真伪品的鉴别及药物制剂质量分析等等做精准分析。

 热分析技术本身就具有用量少、方法灵敏及快速等特点，在较短的时间内可获得需要复杂技术或长期研究才能得到的各种资讯。 DSC-示差扫描热分析法是目前在医药领域应用广的热分析仪之一。

DSC-示差扫描热分析仪